Pendant la haute Antiquité, le cerveau était considéré comme d’importance mineure dans le corps humain. Les égyptiens ne se préoccupaient pas de conserver cet organe dans le processus de momification, néanmoins le papyrus Edwin Smith détaille des cas de traumatismes crâniens et médullaires et leurs conséquences. Le siège des pensées et des émotions était situé dans le cœur, croyance qui se retrouve aujourd’hui dans un certain nombre d’expressions ou de symboles. C’est au Ve siècle avec les dissections d’Alcmaéon que le siège de la vision est localisé dans le cerveau. Par la suite Démocrite imagina l’âme sous forme de particules dispersées dans tout le corps, mais avec une forte concentration dans le cerveau. Aristote et Platon donnèrent au cerveau un rôle dans la pensée, les émotions et les sensations, à égalité avec le cœur.
Le moment exact où le cortex fut connu des antiques est indéterminé, mais Galien, grand médecin du Ier siècle le connaissait. Il considérait cependant sous l’influence d’Hérophile que le siège de la pensée était localisé dans les ventricules cérébraux, les substances blanche et grise n’étant qu’un feutrage destiné à protéger ces dernières. Cette idée perdura pendant tout le Moyen Âge. Sous l’influence de la pensée arabe, mais sans que l’on puisse attribuer ceci à un auteur précis, peu à peu, l’idée se fit que le cortex cérébral était à l’origine des fonctions cognitives évoluées des mammifères.
Les connaissances sur le cortex ont très peu évoluées jusqu’à la Renaissance par manque d’un outil d’exploration efficace. Puis le microscope fut ébauché par les frères Janssen, des lunetiers hollandais en 1590 et devint pleinement fonctionnel moins d’un siècle plus tard grâce à Antoni van Leeuwenhoek. À cette époque, les moyens techniques étaient limités, mais les connaissances l’étaient encore plus. Il suffisait de pointer son microscope n’importe où pour faire des découvertes exceptionnelles. C’est ce que fit Malpighi dans les années 1660. Il décrivit la première cellule du cortex. Mais les progrès restaient lents, car les cellules cérébrales sont très denses et difficiles à différencier par les colorations traditionnelles. Malgré ces difficultés, le Russe Vladimir Alexeïevitch Betz parvint en 1874 à identifier les cellules pyramidales. C’est de Camillo Golgi que vint la solution, en 1873, quand il mit au point une coloration aux sels argentiques (la reazione nera) qui ne marquait que quelques cellules dans l’ensemble du tissu. Celles-ci apparaissaient donc pleinement différenciées de leurs voisines, avec toute leur arborescence bien visible. Toutefois, ce n’est pas lui, mais un contemporain, Santiago Ramón y Cajal qui se lancera dans l’exploration physiologique du cortex. Utilisant la technique de son confrère, il décrira les types cellulaires et l’organisation en six couches du néocortex. Les deux savants s’opposèrent longtemps, Golgi soutenant la théorie réticulaire (les neurones constituent un syncytium) du système nerveux, alors que Ramón y Cajal était un partisan de la théorie neuronale (les neurones sont des cellules indépendantes connectées entre elles par des synapses). Finalement, Golgi adopta les idées de Ramon y Cajal vers 1904, et ils reçurent conjointement le prix Nobel en 1906 pour leurs travaux histologiques sur le système nerveux. La théorie neuronale fut finalement confirmée au XXe siècle grâce au microscope électronique.
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